Denominazione Unità Operativa

Farmacologia e Tossicologia

Responsabile scientifico/Coordinatore

Prof. Giambattista Bonanno

Descrizione

La comunicazione tra neuroni avviene grazie al rilascio di trasmettitori dai bottoni presinaptici nello spazio sinaptico, il loro legame a recettori postsinaptici e la successiva fine dell’effetto del trasmettitore rilasciato. L’esocitosi dei neurotrasmettitori è un processo articolato con aumento del calcio intraterminale che, a sua volta, attiva una miriade di proteine intracellulari le quali agiscono in concerto per causare la fusione delle vescicole sinaptiche con la plasmamembrana. A livello presinaptico, questo processo è finemente regolato da auto- e eterorecettori che possono modulare l’esatta quantità di trasmettitore da rilasciare affinché una precisa informazione passi alla cellula postsinaptica attraverso l’attivazione di specifici recettori postsinatici che causano cambiamenti funzionali dei neuroni bersaglio, permettendo così il flusso di informazioni attraverso i circuiti neuronali. Infine, la comunicazione intercellulare è terminata per ricaptazione dei trasmettitori nelle terminazioni nervose e/o per loro inattivazione enzimatica. Oltre all’importanza della comunicazione tra neuroni, negli ultimi dieci anni è stato dimostrato che uno scambio bi-direzionale di segnali avviene anche tra neuroni e astrociti, un signalling necessario per un corretto funzionamento dei circuiti cerebrali.
I membri dell’Unità di Farmacologia e Tossicologia hanno una trentennale esperienza nello studio funzionale dei meccanismi della neuro- e gliotrasmissione nel Sistema Nervoso Centrale e della loro modulazione farmacologica, mediante l’utilizzo di diversi modelli sperimentali che vanno da preparazioni sinaptiche in vitro isolate da tessuti cerebrali nativi (sinaptosomi e gliosomi), a neuroni e astrociti in coltura, a network neuronali in vivo.
Il contributo dell’Unità alla comprensione di queste complesse interazioni, in condizioni fisiologiche e patologiche, è testimoniato da più di 400 articoli pubblicati su prestigiose riviste internazionali peer-reviewed.

Elenco pubblicazioni rilevanti

  1. Milanese M, Bonifacino T, Fedele E, Rebosio C, Cattaneo L, Benfenati F, Usai C, Bonanno G. Exocytosis regulates trafficking of GABA and glycine heterotransporters in spinal cord glutamatergic synapses: A mechanism for the excessive heterotransporter-induced release of glutamate in experimental amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 2015; 74:314-324. PMID: 25497732
  2. Ricciarelli R, Fedele E. Phosphodiesterase-4D: an enzyme to remember. Br J Pharmacol. 2015; 172:4785-89. PMID: 26211680
  3. Marchi M, Grilli M, Pittaluga AM. Nicotinic modulation of glutamate receptor function at nerve terminal level: a fine-tuning of synaptic signals. Front Pharmacol. 2015; 6:89. PMID:25972809
  4. Cervetto C, Frattaroli D, Venturini A, Passalacqua M, Nobile M, Alloisio S, Tacchetti C, Maura G, Agnati LF, Marcoli M. Calcium-permeable AMPA receptors trigger vesicular glutamate release from Bergmann gliosomes. Neuropharmacology. 2015; 99:396-407. PMID: 26260232
  5. Romei C, Sabolla C, Raiteri L. High-affinity GABA uptake by neuronal GAT1 transporters provokes release of [3H]GABA by homoexchange and through GAT1-independent Ca2+-mediated mechanisms. Neuropharmacology 2015; 88:164-170. PMID: 25150942
  6. Milanese M, Giribaldi F, Melone M, Bonifacino T, Musante I, Carminati E, Rossi P.I.A., Vergani L, Voci A, Conti F, Puliti A, Bonanno G. Knocking down metabotropic glutamate receptor 1 improves survival and disease progression in the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 2014; 64:48-59. PMID: 24361555
  7. Treccani G, Musazzi L, Perego C, Milanese M, Nava N, Bonifacino T, Lamanna J, Malgaroli A, Drago F, Racagni G, Nyengaard JR, Wegener G, Bonanno G, Popoli M. Stress and corticosterone increase the readily releasable pool of glutamate vesicles in synaptic terminals of prefrontal and frontal cortex. Mol Psych. 2014; 19:433-443. PMID: 24535456
  8. Ricciarelli R, Puzzo D, Bruno O, Canepa E, Gardella E, Rivera D, Privitera L, Domenicotti C, Marengo B, Marinari UM, Palmeri A, Pronzato MA, Arancio O, Fedele E. A novel mechanism for cAMP-mediated memory formation: role of amyloid Ann Neurol 2014; 75:602-607. PMID: 24591104
  9. Di Prisco S, Merega E, Lanfranco M, Casazza S, Uccelli A, Pittaluga A. Acute desipramine restores presynaptic cortical defects in murine experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing central CCL5 overproduction. Br J Pharmacol. 2014; 171:2457-2467. PMID:24528439  
  10. Milanese M, Romei C, Usai C, Oliveri M, Raiteri L. A new function for glycine GlyT2 transporters: Stimulation of γ-aminobutyric acid release from cerebellar nerve terminals through GAT1 transporter reversal and Ca2+ -dependent anion channels. J Neurosci Res. 2014; 92:398-408. PMID: 24273061
  11. Giribaldi F, Milanese M, Bonifacino T, Rossi PIA, Di Prisco S, Pittaluga A, Tacchetti C, Puliti A, Usai C, Bonanno G. Group I metabotropic glutamate autoreceptors induce abnormal glutamate exocytosis in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neuropharmacology 2013; 56:253-263. PMID: 22634363
  12. Di Prisco S, Merega E, Milanese M, Summa M, Casazza S, Raffaghello L, Pistoia V, Uccelli A, Pittaluga A. CCL5-Glutamate interaction in central nervous system: early and acute  presynaptic defects in EAE mice. Neuropharmacology 2013; 75:337-46. PMID:23958452
  13. Nasca C, Xenos D, Barone Y, Caruso A, Scaccianoce S, Matrisciano F, Battaglia G, Mathé AA, Pittaluga A, Lionetto L, Simmaco M, Nicoletti F. L-acetylcarnitine causes rapid antidepressant effects through the epigenetic induction of mGlu2 receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110(12):4804-9. PMID:23382250  
  14. Romei C, Raiteri M, Raiteri L Glycine release is regulated by metabotropic glutamate receptors sensitive to mGluR2/3 ligands and activated by N-acetylaspartylglutamate (NAAG). Neuropharmacology 2013; 66: 311-316. PMID: 22659408
  15. Milanese M, Zappettini S. Onofri F, Musazzi L, Tardito D, Bonifacino T, Messa M, Racagni G, Usai C, Benfenati F, Popoli P, Bonanno G Abnormal exocytotic release of glutamate in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 2011; 116:1028-1042. PMID: 21175617
  16. Bari M, Bonifacino T, Milanese M, Spagnuolo P, Zappettini S, Battista N, Giribaldi F, Usai C, Bonanno G, Maccarrone M. The endocannabinoid system in rat gliosomes and its role in the modulation of glutamate. Release Cell Mol Life Sci. 2011; 68:833-845. PMID: 20711816
  17. Bruno O*, Fedele E*, Prickaerts J*, Parker LA, Canepa E, Brullo C, Cavallero A, Gardella E, Balbi A, Domenicotti C, Bollen E, Gijselaers HJM, Vanmierlo T, Erb K, Limebeer CL, Argellati F, Marinari UM, Pronzato MA, Ricciarelli R. GEBR-7b, a novel PDE4D selective inhibitor that improves memory in rodents at non-emetic doses. *equally contributed. Br J Pharmacol. 2011; 164:2054-2063. PMID: 21649644
  18. Marte A, Cavallero A, Morando S, Uccelli A, Raiteri M, Fedele E. Alterations of glutamate release in the spinal cord of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurochem. 2010; 115:343-352. PMID: 20649849
  19. Marcoli M, Cervetto C, Paluzzi P, Guarnieri S, Alloisio S, Thellung S, Nobile M, Maura G. P2X7 pre-synaptic receptors in adult rat cerebrocortical nerve terminals: a role in ATP-induced glutamate release. J. Neurochem 2008; 105(6):2330-42. PMID: 18315565
  20. Chiappalone M, Vato A, Tedesco MB, Marcoli M, Davide F, Martinoia S. Networks of neurons coupled to microelectrode arrays: a neuronal sensory system for pharmacological applications. Biosens Bioelectron. 2003; 18(5-6):627-34. PMID: 12706572

Principali linee di ricerca

  • Meccanismi cellulari e molecolari del rilascio di neurotrasmettitori in condizioni fisiologiche e patologiche e regolazione attraverso recettori presinaptici.
  • Meccanismi che regolano il rilascio di glutammato e GABA in condizioni di stress e dopo trattamento con farmaci antidepressivi.
  • Ruolo dei recettori metabotropici del glutammato nel definire la neurochimica e le funzioni dei motoneuroni, degli astrociti e della microglia nella sclerosi laterale amiotrofica.
  • Effetti di citochine e chemochine sulla neurotrasmissione centrale in condizioni fisiologiche e nella sclerosi multipla.
  • Cross-talk funzionale tra recettori presinaptici co-localizzati sulle stesse terminazioni nervose.
  • Modulazione della produzione di β-amiloide e suoi effetti fisiologici e patologici sulla neurotrasmissione nel sistema nervoso centrale.
  • Modulazione farmacologica della produzione e del metabolismo dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP.
  • Modulazione del rilascio di glutammato, GABA e glicina attraverso l’attivazione di eterotrasportatori in condizioni fisiologiche e patologiche.
  • Recettori P2X7 e rilascio di glutammato in condizioni fisiologiche e patologiche nel CNS.
  • Attività di rete e rilascio di trasmettiori in networks neuronali accoppiati a Multi Electrode Arrays (MEA): effetto di sostanze neuroattive.

Settore ERC del gruppo

LS5_3 Neurochemistry and neuropharmacology
LS5_11 Neurological disorders

Componenti

Cognome Nome Dipartimento di afferenza Qualifica Settore
Bonanno Giambattista DIFAR Professore Ordinario BIO 14
Fedele Ernesto DIFAR Professore Associato BIO 14
Pittaluga Anna DIFAR Professore Associato BIO 14
Marcoli Manuela DIFAR Ricercatore BIO 14
Raiteri Luca DIFAR Ricercatore BIO 14
Milanese Marco DIFAR Ricercatore BIO 14
Grilli Massimo DIFAR Ricercatore BIO 14

Altro personale

  • Silvio Palmero, Professore Associato, DIFAR.
  • Massimo Grilli, Ricercatore, DIFAR.
  • Chiara Cervetto, Ricercatore, DIFAR.
  • Marco Milanese, Ricercatore, DIFAR.
  • Tiziana Bonifacino, Ricercatore, DIFAR.
  • Giuseppe Marazzotta, Tecnico stabularista, DIFAR.
  • Guendalina Olivero, Assegnista, DIFAR.
  • Claudia Rebosio, Dottoranda, DIFAR.
  • Cristina Padolecchia, Dottoranda, DIFAR.
  • Luca Cattaneo, Dottorando, DIFAR.
  • Arianna Venturini, Dottoranda, DIFAR.
  • Tommaso Bonfiglio, Dottorando, DIFAR.

Collaborazioni

  • Prof. Luigi Francesco Agnati, Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, Università degli Studi di Modena and Reggio Emilia, Modena, Italia.
  • Prof. Ottavio Arancio, Department of Pathology and Cell Biology, Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain, Columbia University, New York, USA.
  • Dr. Joachim Berger, Faculty of Medicine, Nursing and Health Sciences, Monash University, Clayton, Australia.
  • Dott.ssa Manuela Cervelli, Dipartimento di Scienze, Università degli Studi di Roma “Roma Tre”, Roma, Italia.
  • Prof. Rodrigo A. Cunha, Institute of Biochemistry, Faculty of Medicine, University of Coimbra, Coimbra, Portogallo.
  • Prof. Kjell Fuxe, Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
  • Prof.ssa Susanna Genedani, Dipartimento di Medicina Diagnostica, Clinica e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Modena and Reggio Emilia, Modena, Italia.
  • Prof.ssa Carla Ghelardini, Dipartimento di Neuroscienze, Area del Farmaco e Salute del Bambino, Università degli Studi di Firenze, Firenze, Italia.
  • Dott. Diego Guidolin, Dipartimento di Medicina Molecolare, Università degli Studi di Padova, Padova, Italia.
  • Dr. Alice Guyon, Laboratoire de Catherine Heurteaux, Institut de Pharmacologie Moleculaire et Cellulaire CNRS - UMR 7275, ZA Sophia Antipolis, Valbonne , France.
  • Dr. Salamon Z. Langer, Synaptic Pharma Ltd., Tel Aviv, Israel.
  • Dr. Stefania Maccari, Glycobiology of stress-related diseases team L.I.A. (lnternational Associated Laboratory), Prenatal Stress and Neurodegenerative Diseases UMR 8576 CNRS, University of Lille, France.
  • Prof. Lamberto Maffei, Istituto di Neuroscienze CNR, Pisa, Italia
  • Prof. Paolo Mariottini, Dipartimento di Scienze, Università degli Studi di Roma “Roma Tre”, Roma, Italia.
  • Dr. James A. Monn, Discovery Chemistry Research and Technologies, Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA.
  • Prof. Jos Prickaerts, Department of Psychiatry and Neuropsychology, School for Mental Health and Neuroscience, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.
  • Prof. Maurizio Popoli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari and CEND, Laboratorio di Neuropsicofarmacologia e Neurogenomica Funzionale, Università degli Studi di Milano, Milano Italia.
  • Dott.ssa Daniela Puzzo, Dipartimento di Scienze Bio-Mediche, Sezione di Fisiologia, Università degli Studi di Catania, Catania, Italia.
  • Dr. Paul A. Smith, Novartis Institutes for BioMedical Research, Autoimmunity, Transplantation & Inflammation Disease Area, Basel, Switzerland.
  • Prof. Paolo Stanzione, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia.
  • Prof. Alessandro Stefani, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma “Tor Vergata”, Roma, Italia.
  • Dr. Mark HG Verheijen, Department of Molecular & Cellular Neurobiology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, VU University Amsterdam, The Netherlands.
  • Dr. Amina S. Woods, NIH National Institute of Drug Abuse, Intramural Research Program, Structural Biology Unit, Baltimore, USA.