Denominazione Unità Operativa

Immunoregolazione

Responsabile scientifico/Coordinatore

Prof. Lorenzo Moretta

Descrizione

L’Unità Operativa studia il ruolo delle cellule Natural Killer (NK) in condizioni fisiologiche e patologiche. Si occupa principalmente di studi traslazionali nell’ambito dell’immunologia dei tumori con particolare attenzione alle interazioni che si instaurano tra il tumore, il suo microambiente e il sistema immunitario. Particolare accento è posto alla caratterizzazione delle cellule NK, che sono i principali effettori dell’immunità innata ad attività anti-tumorale. Nel corso degli anni l’Unità Operativa ha largamente contribuito agli studi di differenziamento e di caratterizzazione fenotipica e funzionale di tale stipite cellulare con risultati validati e riconosciuti a livello internazionale.

Più recentemente sono state ulteriormente approfondite le interazioni tra cellule NK, cellule tumorali e cellule che fanno parte dello stroma e del microambiente neoplastico, nell’intento di comprendere meglio i meccanismi che la neoplasia mette in atto per sfuggire al sistema immunitario. Un obiettivo importante è quello di arrivare a definire possibili strategie terapeutiche innovative basate sull’attivazione non solo delle cellule NK, ma anche di altre cellule immunocompetenti (linfociti T gamma/delta o linfociti T effettori).

Questi studi possono quindi presentare un’importante rilevanza clinica, offrendo spunti interessanti per valutare e delineare meglio gli effetti delle attuali terapie antitumorali e/o aprire il campo a ulteriori innovazioni terapeutiche.

L’Unità Operativa svolge la propria attività nell’ambito delle seguenti aree di ricerca:

  • Differenziamento e caratterizzazione delle “Innate Lymphoid Cells” (ILCs)
  • Analisi delle interazioni cellulari e molecolari tra cellule NK, cellule tumorali e componenti del microambiente tumorale
  • Immunobiologia dei tumori solidi (modelli del melanoma e dei carcinomi polmonare e renale)
  • Studio delle cellule NK infiltranti la decidua nel primo trimestre di gravidanza e della loro interazione con cellule stromali deciduali

Elenco pubblicazioni rilevanti

  1. Carrega P, Loiacono F, Di Carlo E, Scaramuccia A, Mora M, Conte R, Benelli R, Spaggiari GM, Cantoni C, Campana S, Bonaccorsi I, Morandi B, Truini M, Mingari MC, Moretta L, Ferlazzo G. NCR(+)ILC3 concentrate in human lung cancer and associate with intratumoral lymphoid structures. Nat Commun. 2015 Sep 23;6:8280. doi: 10.1038/ncomms9280. PMID: 26395069
  2. Ambrosini P, Loiacono F, Conte R, Moretta L, Vitale C, Mingari MC. IL-1β inhibits ILC3 while favoring NK-cell maturation of umbilical cord blood CD34(+) precursors. Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):2061-71. doi: 10.1002/eji.201445326. Epub 2015 May 12. Erratum in: Eur J Immunol. 2015 Aug;45(8):2420. PMID: 25847448ì
  3. Vacca P, Montaldo E, Croxatto D, Loiacono F, Canegallo F, Venturini PL, Moretta L, Mingari MC. Identification of diverse innate lymphoid cells in human decidua. Mucosal Immunol. 2015 Mar;8(2):254-64. doi: 10.1038/mi.2014.63. Epub 2014 Jul 23. PMID: 25052762
  4. Grauwet K, Vitale M, De Pelsmaeker S, Jacob T, Laval K, Moretta L, Parodi M, Parolini S, Cantoni C, Favoreel HW. Pseudorabies Virus US3 Protein Kinase Protects Infected Cells from NK Cell-Mediated Lysis via Increased Binding of the Inhibitory NK Cell Receptor CD300a. J Virol. 2015 Nov 18;90(3):1522-33. doi: 10.1128/JVI.02902-15. PMID: 26581992
  5. Hasmim M, Bruno S, Azzi S, Gallerne C, Michel JG, Chiabotto G, Lecoz V, Romei C, Spaggiari GM, Pezzolo A, Pistoia V, Angevin E, Gad S, Ferlicot S, Messai Y, Kieda C, Clay D, Sabatini F, Escudier B, Camussi G, Eid P, Azzarone B, Chouaib S. Isolation and characterization of renal cancer stem cells from patient-derived xenografts. Oncotarget. 2015 Nov 2. doi: 10.18632/oncotarget.6266. [Epub ahead of print] PMID: 26551931
  6. Montaldo E, Teixeira-Alves LG, Glatzer T, Durek P, Stervbo U, Hamann W, Babic M, Paclik D, Stölzel K, Gröne J, Lozza L, Juelke K, Matzmohr N, Loiacono F, Petronelli F, Huntington ND, Moretta L, Mingari MC, Romagnani C. Human RORγt(+)CD34(+) cells are lineage-specified progenitors of group 3 RORγt(+) innate lymphoid cells. Immunity. 2014 Dec 18;41(6):988-1000. doi: 10.1016/j.immuni.2014.11.010. Epub 2014 Nov 28. PMID: 25500367
  7. Grauwet K, Cantoni C, Parodi M, De Maria A, Devriendt B, Pende D, Moretta L, Vitale M, Favoreel HW.Modulation of CD112 by the alphaherpesvirus gD protein suppresses DNAM-1-dependent NK cell-mediated lysis of infected cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 11;111(45):16118-23. doi: 10.1073/pnas.1409485111. Epub 2014 Oct 28. PMID: 25352670
  8. Vitale M, Cantoni C, Pietra G, Mingari MC, Moretta L. Effect of tumor cells and tumor microenvironment on NK-cell function. Eur J Immunol. 2014 Jun;44(6):1582-92. doi: 10.1002/eji.201344272. Review. PMID: 24777896
  9. Carrega P, Bonaccorsi I, Di Carlo E, Morandi B, Paul P, Rizzello V, Cipollone G, Navarra G, Mingari MC, Moretta L, Ferlazzo G. CD56(bright)perforin(low) noncytotoxic human NK cells are abundant in both healthy and neoplastic solid tissues and recirculate to secondary lymphoid organs via afferent lymph. J Immunol. 2014 Apr 15;192(8):3805-15. doi: 10.4049/jimmunol.1301889. Epub 2014 Mar 19. PMID: 24646734
  10. Vacca P, Martini S, Mingari MC, Moretta L. NK cells from malignant pleural effusions are potent antitumor effectors: A clue for adoptive immunotherapy? Oncoimmunology. 2013 Apr 1;2(4):e23638. PMID: 23734317
  11. Spaggiari GM, Moretta L. Cellular and molecular interactions of mesenchymal stem cells in innate immunity. Immunol Cell Biol. 2013 Jan;91(1):27-31. doi: 10.1038/icb.2012.62. Epub 2012 Nov 13. Review. PMID: 23146943
  12. Balsamo M, Manzini C, Pietra G, Raggi F, Blengio F, Mingari MC, Varesio L, Moretta L, Bosco MC, Vitale M. Hypoxia downregulates the expression of activating receptors involved in NK-cell-mediated target cell killing without affecting ADCC. Eur J Immunol. 2013 Oct;43(10):2756-64. doi: 10.1002/eji.201343448. Epub 2013 Aug 5. PMID: 23913266
  13. Montaldo E, Vitale C, Cottalasso F, Conte R, Glatzer T, Ambrosini P, Moretta L, Mingari MC. Human NK cells at early stages of differentiation produce CXCL8 and express CD161 molecule that functions as an activating receptor. Blood. 2012 Apr 26;119(17):3987-96. doi: 10.1182/blood-2011-09-379693. Epub 2012 Mar 7. PMID: 22403260
  14. Pietra G, Manzini C, Rivara S, Vitale M, Cantoni C, Petretto A, Balsamo M, Conte R, Benelli R, Minghelli S, Solari N, Gualco M, Queirolo P, Moretta L, Mingari MC. Melanoma cells inhibit natural killer cell function by modulating the expression of activating receptors and cytolytic activity. Cancer Res. 2012 Mar 15;72(6):1407-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2544. Epub 2012 Jan 18. PMID: 22258454
  15. Vacca P, Vitale C, Montaldo E, Conte R, Cantoni C, Fulcheri E, Darretta V, Moretta L, Mingari MC. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 8;108(6):2402-7. doi: 10.1073/pnas.1016257108. Epub 2011 Jan 19. PMID: 21248224
  16. Vacca P, Moretta L, Moretta A, Mingari MC. Origin, phenotype and function of human natural killer cells in pregnancy. Trends Immunol. 2011 Nov;32(11):517-23. doi: 10.1016/j.it.2011.06.013. Epub 2011 Aug 31. PMID: 21889405
  17. Vacca P, Cantoni C, Vitale M, Prato C, Canegallo F, Fenoglio D, Ragni N, Moretta L, Mingari MC. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 29;107(26):11918-23. doi: 10.1073/pnas.1001749107. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20547831
  18. Bonaccorsi I, Cantoni C, Carrega P, Oliveri D, Lui G, Conte R, Navarra M, Cavaliere R, Traggiai E, Gattorno M, Martini A, Mingari MC, Moretta A, Ferlazzo G. The immune inhibitory receptor LAIR-1 is highly expressed by plasmacytoid dendritic cells and acts complementary with NKp44 to control IFNα production. PLoS One. 2010 Nov 30;5(11):e15080. doi: 10.1371/journal.pone.0015080. PMID: 21151495
  19. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, Queirolo P, Vermi W, Facchetti F, Moretta A, Moretta L, Mingari MC, Vitale M. Melanoma-associated fibroblasts modulate NK cell phenotype and antitumor cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 8;106(49):20847-52. doi: 10.1073/pnas.0906481106. Epub 2009 Nov 23. PMID: 19934056
  20. Spaggiari GM, Abdelrazik H, Becchetti F, Moretta L MSCs inhibit monocyte-derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs: central role of MSC-derived prostaglandin E2. Blood. 2009 Jun 25;113(26):6576-83. doi: 10.1182/blood-2009-02-203943. Epub 2009 Apr 27. PMID: 19398717

Principali linee di ricerca

1. Studio delle “Innate Lymphoid Cells” (ILC):

  1. Caratterizzazione dei meccanismi fisiologici e patologici dei processi di differenziamento di linfociti umani dell’immunità innata appartenenti alla famiglia delle ILC;
  2. Analisi fenotipica e funzionale di differenti sottopopolazioni di ILC in condizioni fisiologiche (ILC derivate dalla decidua e dal tessuto endometriale) e patologiche (ILC isolate dai liquidi pleurici provenienti da pazienti con diversi tipi di neoplasie);
  3. Studio delle interazioni tra ILC e cellule stromali, granulociti neutrofili e cellule mieloidi.

2. Studio dei meccanismi molecolari sottesi alle interazioni tra cellule tumorali e sistema immunitario durante la progressione neoplastica:

  1. Analisi degli effetti mediati da componenti del microambiente tumorale (cellule tumorali, cellule staminali del tumore, cellule immunitarie e cellule stromali) sull'attività funzionale delle cellule NK;
  2. Ruolo del microambiente tumorale nella modulazione del differenziamento dei linfociti NK da precursori emopoietici CD34+;
  3. Caratterizzazione molecolare dei ligandi riconosciuti dai recettori attivatori responsabili dell’attività citotossica delle cellule NK;
  4. Approcci proteomici per l’identificazione e la caratterizzazione di proteine della membrana plasmatica espresse da cellule tumorali e per la definizione di profili di espressione proteica.

3. Valutazione dell’impatto di nuove terapie antitumorali sulla risposta immunitaria:

  1. Analisi dei possibili effetti degli inibitori di BRAF e MEK sull’immunità anti-tumorale; valutazione del ruolo della risposta immunitaria, influenzata da tali trattamenti terapeutici, nel controllare lo sviluppo del tumore (melanoma);
  2. Valutazione immunologica di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sottoposti a immunoterapia con anticorpi monoclonali diretti contro “checkpoint inhibitors” (anti PD-1/anti PDL-1).

Settore ERC del gruppo

LS6 Immunità e infezioni, LS6_1 Immunità innata

Componenti

Cognome Nome Dipartimento di afferenza Qualifica Settore
Moretta Lorenzo DIMES Professore Ordinario MED 04
Mingari Maria Cristina DIMES Professore Ordinario MED 04
Cantoni Claudia DIMES Professore Associato MED 04
Spaggiari Grazia Maria DIMES Ricercatore MED 04

Altro personale

  • Gabriella Pietra, Ricercatore confermato, DIMES
  • Paola Vacca, Ricercatore Tempo Determinato, DIMES
  • Chiara Vitale, Ricercatore confermato, DIMES

Collaborazioni

  • Dott.ssa Paola Queirolo - UO Oncologia Medica A e coordinatore DMT melanomi e tumori cutanei IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott.ssa Marina Gualco - UO Anatomia Patologica IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott.ssa Simona Zupo - S.S. Diagnostica Molecolare IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott.ssa Daniela Detotero - UO Patologia molecolare IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott. Massimo Vitale - UO Immunologia /Sez. Microambietnte Tumorale e immunità innata IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott. Filippo Ballerini - UO Clinica Ematologica/degenza IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Dott.ssa Alessandra Bo - UO Servizio Trasfusionale/Banca del sangue cordonale IRCCS San Martino-IST, Genova
  • Prof. Andrea De Maria - DISSAL, Università di Genova/IRCSS AOU San Martino-IST, Genova
  • Prof.ssa Cinzia Domenicotti/Dott.ssa Barbara Marengo - DIMES-Sez. Patologia Generale, Università di Genova
  • Prof.ssa Bianca Sparatore - DIMES, Università di Genova
  • Dott. Luigi Varesio/Dott.ssa Maria Carla Bosco - Istituto G Gaslini, Genova
  • Dott. Giuseppe Morreale - Istituto G. Gaslini, Genova
  • Dott. Vincenzo Tarantino - UOC di Otorinolaringoiatria - Istituto G. Gaslini, Genova Dott. Giuseppe Cervo - UOC di Cardiochirurgia e Chirurgia Vascolare- Istituto G. Gaslini, Genova
  • Dott. Andrea Petretto - Lab. Core Facilities, Istituto G. Gaslini, Genova
  • Dott. Giovanni Candiano - Lab. Nefrologia, Istituto G. Gaslini, Genova
  • Prof. Bruno Azzarone - Istituto G. Gaslini, Genova
  • Prof. Franco Locatelli, Dott.ssa Francesca Moretta - Ospedale Bambino Gesù, Roma
  • Prof Dieli/Caccamo - Università di Palermo
  • Prof. Guido Ferlazzo - Università di Messina
  • Prof.ssa Silvia Deaglio - Università di Torino
  • Prof. Giovanni Camussi - Università di Torino
  • Prof. AG Brooks/Dr. LC Sullivan - University of Melbourne, Australia
  • Dott.ssa Chiara Romagnani - Deutsches Rheuma Forschungszentrum Berlin, Germany
  • Prof. Herman Favoreel - University of Ghent, Belgium
  • Prof. Eric Vivier - CIML, Marseille, France