Denominazione Unità Operativa

Neuroscienze

Responsabile scientifico/Coordinatore

Antonio Uccelli

Descrizione

L’unità include due gruppi di ricerca, guidati da Antonio Uccelli e Angelo Schenone, rispettivamente.

Il gruppo di ricerca guidato da Antonio Uccelli si pone come obiettivo lo studio dei meccanismi immunologici della Sclerosi Multipla (SM) e del potenziale terapeutico di terapie basate sulle cellule staminali per la cura di malattie neurologiche. La SM è una malattia infiammatoria cronica del SNC che conduce a danno mielinico e perdita assonale, determinando un danno neurodegenerativo irreversibile. La malattia è complessa e multifattoriale, ma il momento patogenetico fondamentale sembra essere rappresentato da una risposta incontrollata delle compenenti del sistema immunitario diretta contro proteine mieliniche: questo gruppo di ricerca studia i meccanisimi dell’immunoregolazione fisiologica e in corso di SM. L’altra linea di ricerca principale esplora la possibilità di sfruttare le cellule staminali, e in particolare le Cellule Staminalli Mesenchimali (MSC) e le Cellule Staminali Ematopoietiche (HSC) per il trattamento della SM, con un approccio traslazionale di tipo “bench- to bedside”, che include studi in vitro finalizzati alla caratterizzazione delle funzioni immunologiche e neuroprotettive delle MSC e delle HSC, studi sull’animale che vadano a saggiare gli effetti di questi trattamenti, da soli o in combinazione, sul modello preclinico della SM, nonchè trials clinici in pazienti con SM.

Il gruppo di ricerca guidato da AS si propone di comprendere i meccanismi patogenetici coinvolti nella degenerazione nervosa nelle neuropatie periferiche ereditarie allo scopo di identificare nuove opzioni terapeutiche. Sostanzialmente, la nostra ricerca si incentra su:

  1. differenziamento e mielinizzazione delle cellule di Schwann;
  2. struttura e funzione della guaina mielinica periferica;
  3. Dis/demielinizzazione e degenerazione assonale;
  4. Identificazione di biomarkers;

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), la più frequente forma di neuropatia ereditaria, comprende un gruppo di disordini genotipicamente e fenotipicamente eterogenei attualmente senza cura. Si tratta dei disordini neuromuscolari ereditari più comuni, che colpiscono all’incirca 1 soggetto ogni 2500. Da un punto di vista biologico, le neuropatie CMT sono associate a mutazioni in diversi gruppi di geni, che alterano lo sviluppo e la mielinizzazione delle cellule di Scwann o la fisiologia dell’assone periferico. Nel corso degli anni, il nostro laboratorio ha impiegato modelli animali, sviluppato e brevettato setting cellulari e saggi biochimici per incrementare la conoscenza e migliorare la gestione di questi disordini nell’uomo.

Elenco pubblicazioni rilevanti

  1. Moretta L, Uccelli A, Pistoia V. Mesenchymal stromal cells and immunity: Introductory overview. Immunol Lett. 2015 Sep 2. [Epub ahead of print] I
  2. Laroni A, Rosbo NK, Uccelli A Mesenchymal stem cells for the treatment of neurological diseases: immunoregulation beyond neuroprotection. Immunol Lett. 2015 Aug 18. [Epub ahead of print] I
  3. Uccelli A, de Rosbo NK. The immunomodulatory function of mesenchymal stem cells: mode of action and pathways. Ann NY Acad Sci. 2015 Jul 6 [Epub ahead of print] Parodi B, Rossi S, Morando S, Cordano C, Bragoni A, Motta C, Usai C, Wipke BT, Scannevin RH, Mancardi GL, Centonze D, Kerlero de Rosbo N, Uccelli A. Fumarates modulate microglia activation through a novel HCAR2 signaling pathway and rescue synaptic dysregulation in inflamed CNS. Acta Neuropathol. 2015 Aug;130(2):279-95. Epub 2015 Apr 29.
  4. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, Adiutori R, Bianchi L, Topping J, Bestwick J, Meier UC, Marta M, Costa GD, Runia T, Evdoshenko E, Lazareva N, Thouvenot E, Iaffaldano P, Direnzo V, Khademi M, Piehl F, Comabella M, Sombekke M, Killestein J, Hegen H, Rauch S, D'Alfonso S, Alvarez-Cermeño J, Kleinová P, Horáková D, Roesler R, Lauda F, Llufriu S, Avsar T, Uygunoglu U, Altintas A, Saip S, Menge T, Rajda C, Bergamaschi R, Moll N, Khalil M, Marignier R, Dujmovic I, Larsson H, Malmestrom C, Scarpini E, Fenoglio C, Wergeland S, Laroni A, Annibali V, Romano S, Martínez A, Carra A, Salvetti M, Uccelli A, Torkildsen Ø, Myhr K, Galimberti D, Rejdak K, Lycke J, Frederiksen J, Drulovic J, Confavreux C, Brassat D, Enzinger C, Fuchs S, Bosca I, Pelletier J, Picard C, Colombo E, Franciotta D, Derfuss T, Lindberg R, Yaldizli Ö, Vécsei L, Kieseier B, Hartung H, Villoslada P, Siva A, Saiz A, Tumani H, Havrdová E, Villar L, Leone M, Barizzone N, Deisenhammer F, Teunissen C, Montalban X, Tintoré M, Olsson T, Trojano M, Lehmann S, Castelnovo G, Lapin S, Hintzen R, Kappos L, Furlan R, Martinelli V, Comi G, Ramagopalan S, Giovannoni G Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicentre study. Multiple Sclerosis Journal 2015 Jul;21(8):1013-24. Epub 2015 Feb 13
  5. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, Saiz A, Carreras E, Merelli E, Donelli A, Lugaresi A, Di Bartolomeo P, Rottoli MR, Rambaldi A, Amato MP, Massacesi L, Di Gioia M, Vuolo L, Currò D, Roccatagliata L, Filippi M, Aguglia U, Iacopino P, Farge D, Saccardi R; For the ASTIMS Haemato-Neurological Collaborative Group, On behalf of the Autoimmune Disease Working Party (ADWP) of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)*. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A phase II trial. Neurology. 2015 Mar 10;84(10):981-8. Epub 2015 Feb 11
    *A. Uccelli is part of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)
  6. Curro' D, Vuolo L, Gualandi F, Bacigalupo A, Roccatagliata L, Capello E, Uccelli A, Saccardi R, Sormani MP, Mancardi G. Low intensity lympho-ablative regimen followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in severe forms of multiple sclerosis: A MRI-based clinical study. Multiple Sclerosis Journal 2015 Jan 12 [Epub ahead of print]
  7. Laroni A, Gandoglia I, Solaro C, Ribizzi G, Tassinari T, Pizzorno M, Parodi S, Baldassarre G, Rilla MT, Venturi S, Capello E, Sormani MP, Uccelli A, Mancardi GL Clinical baseline factors predict response to natalizumab: their usefulness in patient selection.. BMC Neurol. 2014 May 12;14:103. I
  8. Laroni A, Brogi D, Morra VB, Guidi L, Pozzilli C, Comi G, Lugaresi A, Turrini R, Raimondi D, Uccelli A, Mancardi GL. Safety of the first dose of fingolimod for multiple sclerosis: results of an open-label clinical trial. BMC NEUROL. 2014 Apr 1;14(1):65.
  9. Di Giunti D., Parodi B, Cordano C, Uccelli A, Kerlero de Rosbo N. Can we switch microglia's phenotype to foster neuroprotection? Focus on multiple sclerosis. Immunology. 2014 Mar;141(3):328-39 I.F.: 3.795 CI:18
  10. Di Prisco S, Merega E, Milanese M, Summa M, Casazza S, Raffaghello L, Pistoia V, Uccelli A, Pittaluga A. CCL5-glutamate interaction in central nervous system: Early and acute presynaptic defects in EAE mice. Neuropharmacology. 2013 Dec 75:337-46. Epub 2013 Aug 16
  11. Bonzano L, Sormani MP, Tacchino A, Abate L, Lapucci C, Mancardi GL, Uccelli A, Bove M. Quantitative assessment of finger motor impairment in multiple sclerosis. PLoS One. 2013 May 31; 8(5):e65225 :6
  12. Serpero LD, Filaci G, Parodi A, Battaglia F, Kalli F, Brogi D, Mancardi GL, Uccelli A, Fenoglio D. Fingolimod Modulates Peripheral Effector and Regulatory T Cells in MS Patients. J NEUROIMMUNE PHARM. Dec;8(5):1106-13. Epub 2013 May
  13. Laroni A, Novi G, Kerlero de Rosbo N, Uccelli A. Towards Clinical Application of Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Neurological Diseases of the Central Nervous System. J NEUROIMMUNE PHARM. 2013 Dec;8(5):1062-76. Epub 2013 Apr 12
  14. Laroni A, Brogi D, Milesi V, Abate L, Uccelli A, Mancardi G. Early switch to fingolimod may decrease the risk of disease recurrence after natalizumab interruption. Multiple Sclerosis Journal 2013 Aug;19(9):1236-7. Epub 2012 Nov 26
  15. Uccelli A, Laroni A, Freedman MS. Mesenchymal stem cells as treatment for MS – progress to date". Multiple Sclerosis Journal 2013 Apr;19(5):515-9.. Epub 2012 Nov 1.
  16. Errede M, Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Morando S, Boldrin V, Rizzi M, Uccelli A, Perris R, Bendotti C, Salmona M, Roncali L, Virgintino D. Blood-Brain Barrier Alterations in the Cerebral Cortex in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. J NEUROPATH EXP NEUR 2012 Oct;71(10):840-854.
  17. Giunti D, Parodi B, Usai C, Vergani L, Casazza S, Bruzzone S, Mancardi G, Uccelli A. Mesenchymal Stem Cells Shape Microglia Effector Functions Through the Release of CX3CL1. Stem Cells. 2012 Sep;30(9):2044-53
  18. Sallusto F, Impellizzieri D, Basso C, Laroni A, Uccelli A, Lanzavecchia A, Engelhardt B. T-cell trafficking in the central nervous system. Immunol Rev. 2012 Jul;248(1):216-27.

Principali linee di ricerca

  • Gruppo di AU: Immunologia della SM, con particolare attenzione alla funzione delle cellule regolatorie dell’immunità innata (cellule NK CD56bright). Coinvolgimento del microbioma nella patogenesi della SM. Colture in vitro di cellule staminali mesenchimali umane e murine e caratterizzazione delle loro proprietà immunologiche; studio dei loro meccanismi di interazione con alcune popolazioni del sistema immunitario (linfociti T, linfociti B e cellule dendritiche). Cellule staminali mesenchimali e interazione nel contesto del microambiente della nicchia ematopoietica. Caratterizzazione del potenziale immunosoppressivo e neuroprotettivo delle cellule staminali mesenchimali e loro utilizzo in vivo per il trattamento dell’Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAS), il modello sperimentale della Sclerosi Multipla (SM). Caratterizzazione delle cellule staminali mesenchimali di pazienti con SM: analisi di fenotipo e studi funzionali per le loro applicazioni cliniche. Studi sugli effetti immunologici del trattamento endovenoso con cellule staminali mesenchimali autologhe in pazienti con SM arruolati nel trial clinico “Mesenchymal Stem Cells for Multiple Sclerosis” (“MESEMS”).

  • Gruppo di AS: Le principali line di ricerca sono:
    1. Biologia e patologia del sistema nervoso periferico;
    2. Analisi dei meccanismi molecolari alla base delle neuropatie periferiche ereditarie e identificazione di strategie terapeutiche;
    3. Identificazione di biomarkers;
    4. Sviluppo di sistemi computazionali per la neuropatologia quantitative

Settore ERC del gruppo

LS5_11; LS6_1; LS6_2; LS6_5; LS7_6.

Componenti

Cognome Nome Dipartimento di afferenza Qualifica Settore
Uccelli Antonio DINOGMI Professore Ordinario MED 26
Mancardi Giovanni Luigi DINOGMI Professore Ordinario MED 26
Schenone Angelo DINOGMI Professore Associato MED 26
Laroni Alice DINOGMI Ricercatore a tempo determinato MED 26
Inglese Maria Matilde DINOGMI Professore Associato MED 26

Altro personale

Gruppo di AU:
  • Nicole Kerlero de Rosbo, DINOGMI, Supervisore di ricerca
  • Federico Ivaldi, DINOGMI, Tecnico
Gruppo di AS:
  • Lucilla Nobbio, DINOGMI, tecnico
  • Davide Visigalli, DINOGMI, assegnista
  • Giovanna Capodivento, DINOGMI, dottoranda
  • Marina Grandis, DINOGMI, ricercatrice
  • Valeria Prada, DINOGMI, Co.Co.Co

Collaborazioni

Gruppo di AU:
  • Vito Pistoia (Istituto Pediatrico Giannina Gaslini - Genova).
  • Elena Zocchi (Centro Biotecnologie Avanzate, Genova)
  • Gianni Bonanno and Ernesto Fedele (DIMES-Università degli Studi di Genova)
  • Fabio Benfenati (DIMES-Università degli Studi di Genova)
  • Laura Vergani (Istituto di Fisiologia-Università degli Studi di Genova)
  • Roberto Furlan e Gianvito Martino (IRCCS San Raffaele, Milan)
  • Federica Sallusto e Antonio Lanzavecchia (Istituto di Ricerca in Biomedicina, Bellinzona, CH)
  • Jorge Oksenberg e Sergio Baranzini (Department of Neurology,
  • University of California at San Francisco (UCSF)
  • Amit Bar-Or (Neurological Institute, McGill University, Montreal)
  • Albert Saiz and Pablo Villoslada (Hospital Clinic-Institut d'Investigacions Biomèdiques, Barcelona, Spain)
  • Mark Freedman (University of Ottawa, Ottawa Hospital Research Institute, Canada)
  • Gavin Giovannoni (Queen Mary University of London – UK)
  • Andrea Urbani (Dipartimento di Medicina Interna, Università di Roma Tor Vergata)
  • Lorenzo e Alessandro Moretta (Istituto Pediatrico Giannina Gaslini - Genova)
  • Caterina Bendotti (Laboratorio di Neurobiologia Molecolare, Dipartimento di Neuroscienze, Istituto per la ricerca Farmacologica Mario Negri, Milano)
  • Mauro Maccarone (Istituto di Nefrologia e Dialisi Università di Chieti)
  • Paolo Muraro e David Miller (Imperial College, London, UK)
  • Daniela Virgintino (Dipartimento di Anatomia Umana e Istologia, Università di Bari)
  • Kevin Tracey (The Feinstein Institute for Medical Research, New York, USA)
  • Roland Liblau and Michel Clanet (Toulouse University Medical School, France)
  • Darwin Prockop (Institute for Regenerative Medicine, Texas, USA)
  • Howard L. Weiner (Harvard University, Boston, USA)
  • Roopali Gandhi (Harvard University, Boston, USA)
  • Anna Pittaluga, (DIMES-Università degli Studi di Genova)
  • Claudia Balducci, Mario Negri, Milan
  • Alessia Cedola, Institute of Nanotechnology, 'Sapienza’ University, Rome
Gruppo di AS:
  • Prof. M. Sereda (Max Planck Institute Gӧttingen – Germany)
  • Dott. P. Castagnola (IRCCS AOU San Martino - Genova)
  • Dott. D. Pareyson (Istituto Neurologico C. Besta – Milano)
  • Prof. M. Reilly (UCL Institute of Neurology and National Hospital for Neurology and Neurosurgery – London, UK)
  • Prof. D. Kirschner (Biology Department, Boston College, MA – USA)
  • Prof. C. Riekel (European Synchrotron Research Facility, Grenoble - France)
  • Prof. F. Benfenati (Università di Genova)
  • Prof. A. Morelli (Università di Genova)
  • Prof. C. Tacchetti (Centro di Imaging Sperimentale, Ospedale San Raffaele – Milano)
  • Prof. G. Fabrizi (Università di Verona)
  • Dott. A. Falqui (Istituto Italiano di Tecnologia, Genova)
  • Prof. M. Shy (University of Iowa, Iowa – USA)

Partnerships

Partenrships del gruppo di AU Partenrships del gruppo di AS

Finanziamenti

2015: Novartis, “Assessment of the effect of fingolimod on new pathways involved in neuroprotection”